جلسه دفاع پایان ­نامه کارشناسی ارشد (خانم فرزانه آذرگشاسبی)

موضوع:  استفاده از یک مدل چند مقیاسی برای پیش‌‌بینی رشد تومور با استفاده از یک مدل مبتنی بر عامل برای مقیاس سلولی و معادلات دیفرانسیل معمولی برای مقیاس زیرسلولی

ارائه دهنده:  فرزانه آذرگشاسبی

استادان راهنما: دکتر احمدرضا پیشه­ ور

استادان مشاور: دکتر شقایق حق‌‌جوی جوانمرد

استادان داور: دکتر محمدرضا توکلی و دکتر محسن ثقفیان

چیکده

سرطان به‌‌عنوان یکی از کشنده‌‌ترین بیماری‌‌ها در جهان به شمار می‌‌رود بطوریکه با دو خصوصیت رشد خارج از کنترل و بافت تهاجمی شناخته‌‌می‌‌شود. بیشتر خصوصیات تومور از جمله این دو خصوصیت مهم، فرآیندهای پیچیده‌‌ای می‌‌باشند که شامل رویدادهای مختلف بیوفیزیکی و بیوشیمیایی در مقیاس‌‌های مکانی و زمانی مختلف است. به‌‌عنوان مثال، فنوتایپ سلول‌‌های تکثیرشونده و مهاجر به‌‌ترتیب نقش کنترل رشد و تهاجم بافت تومور را در مقیاس سلولی دارند.

فرضیه‌‌ی رفتار دوگانه‌‌ی بین فنوتایپ تکثیرشونده و مهاجر در سلول‌‌های توموری بدخیم مغزی، مانند گلیوما، تطابق‌‌خوبی دارد. نشان داده‌‌شده وجود یکی از این دو فنوتایپ ‌سلول‌‌های تومور، دیگری را حذف می‌‌کند. به این معنا که سلول‌‌هایی که تکثیر می‌‌یابند مهاجرت نمی‌‌کنند و بالعکس. بدین ترتیب درک بیشتر رفتار دوگانه‌‌ی سلول‌‌های گلیوما می‌‌تواند راه جدیدی را برای درمان تومورهای بدخیم ایجاد کند.

به این ترتیب، در این پژوهش سعی شده‌‌است به توسعه‌‌ی یک مدل‌‌چندمقیاسی برای پیش‌‌بینی رشد خارج از کنترل و بافت تهاجمی تومور پرداخته‌‌شود. در مقیاس بافتی از یک مدل میدان فاز برای رشد تومور استفاده شده‌‌است تا عوامل بیوفیزیکی از جمله نیروهای موثر بر رشد تومور را درنظر گیرد. در مقیاس زیرسلولی از مسیرسیگنالینگ EGFR و سیکل‌‌سلولی به ترتیب به منظور تعیین سلول‌‌های تکثیرشونده از مهاجر و نرخ رشد تومور استفاده‌‌شده‌‌است.

سلول‌‌های تکثیرشونده از مهاجر توسط یک مقدار آستانه از مسیرسیگنالینگ  EGFR بدست می‌‌آیند. نتایج نشان داد مقدارآستانه پارامتر‌‌تصمیم‌‌گیری فنوتایپ سلول‌‌های تکثیرشونده از مهاجر تاثیر بسزایی بر روی مورفولوژی تومور دارد. به طوریکه هر چه مقدار این آستانه افزایش پیدا کند، احتمال اینکه سلول‌‌ها وارد فاز مهاجرت شوند، کمتر می‌‌شود. به این ترتیب، از یک طرف به دلیل بیشتر‌‌بودن تعداد سلول‌‌های تکثیرشونده تومور رشد بیشتری پیدا می‌‌کند این درحالی است که به دلیل کم‌‌بودن تعداد سلول‌‌های مهاجر تومور حالت کروی پیدا می‌‌کند. با کاهش مقدار این آستانه اگرچه تعداد سلول‌‌ها تکثیرشونده و در نتیجه سرعت رشد تومور کاهش پیدا می‌‌کند، اما با بیشتر‌‌شدن تعداد سلول‌‌های مهاجر تومور از همان زمان‌‌های اولیه شروع به ایجاد دندانه می‌‌کند و وارد بافت سالم می‌‌شود و خارج‌‌شدن از شکل کروی تومور و آمیخته‌‌شدن بافت سالم و سرطانی می‌‌تواند عمل‌‌جراحی را برای پزشکان دچار مشکل کند.

در اینجا چون رگ به‌‌عنوان منبع اصلی ترشح لیگاندTGFα، لیگاند فعال‌‌کننده‌‌ی مسیرسیگنالینگEGFR، درنظر گرفته‌‌شده‌‌است، مکان قرارگیری تومور نسبت به رگ و همچنین نرخ ازبین‌‌رفتن لیگاندTGFα تاثیر بسزایی بر روی مورفولوژی تومور خواهد داشت. بطوریکه کاهش مقدار نرخ ازبین‌‌رفتن لیگاندTGFα منجر به افزایش مقدارش در داخل تومور می‌‌شود و سلول‌‌های بیشتری را وارد فاز مهاجرت می‌‌کند و در نتیجه تومور سریع‌‌تر شروع به ایجاد دندانه و واردشدن به بافت سالم می‌‌کند. بطورکلی نحوه‌‌ی رشد تومور را اینگونه می‌‌توان توجیه کرد که ابتدا تومور بصورت کروی رشد می‌‌کند تا به اندازه‌‌ی کافی به رگ نزدیک شود. بعد از به اندازه کافی نزدیک‌‌شدن به رگ، یعنی محلی که مقدار لیگاندTGFα به اندازه‌‌ی کافی وجود دارد، سلول‌‌های تومور از حالت تکثیرشونده تغییر فنوتایپ به مهاجر داده و با ایجاد دندانه شروع به افزایش محیط خود می‌‌کند. به این ترتیب، با تغییر موقعیت رگ نسبت به تومور محل مناسب تغییر فنوتایپ سلول‌‌های تکثیرشونده به مهاجر و در نتیجه نحوه‌‌ی رشد تومور نیز تغییر می‌‌کند.